Rolul leptinei in patogenia artrozelor la pacientii obezi


03.12.2009

 

 

 

 Rolul leptinei in patogenia artrozelor la pacientii obezi

 Andreea Chiva

Leptina este un hormon peptidic secretat de adipocite. Prin calitatea sa de factor de satietate, i s-a atribuit, initial, exclusiv rol in controlul hipotalamic al statusului nutritional si a masei de tesut adipos. Ulterior, a fost evidentiata implicarea sa in alte procese, cum ar fi raspunsul imun si cel inflamator.

Descoperirea sa in 1994 a reprezentat un moment crucial, demonstrand caracterul de organ endocrin al tesutului adipos implicat activ in reglarea metabolismului energetic si a proceselor imune si inflamatorii legate de obezitate. In sprijinul acestei afirmatii vin unele studii recente care au demonstrat cresterea semnificativa a concentratiei de leptina la subiectii obezi, crestere ce induce o inflamatie sistemica usoara, in relatie directa cu riscul crescut de afectiuni cardiovasculare, diabet zaharat de tip II sau afectiuni articulare degenerative.

Aceleasi studii evidentiaza efectul leptinei asupra condrocitelor, componentul celular major al cartilajului, cu rol in mentinerea echilibrului intre procesul de sinteza si degradare a matricei extracelulare. In conditii patologice, cum este cazul afectiunilor articulare degenerative, dezechilibrul produs intre cele doua procese conduce la eliberarea de catre condrocite a mediatorilor de inflamatie cu mentinerea si perpetuarea distructiei cartilajului.

Otero et al evidentiaza in 2006 rolul cheie al leptinei in etiologia artrozelor la subiectii obezi, prin implicarea ei in numeroase procese la nivelul carilajului. In sinergie cu alte citokine proinflamatorii (IL 1-interleukina 1 si IFN γ- interferonul γ), leptina actioneaza direct asupra condrocitelor stimuland activitatea NOS tip I (nitric oxid sintetaza tip I) via JAK -2 kinaza (Janus kinaza tip 2) sau pe calea de semnalizare ce implica PI-3 kinaza (fosfatidil inozitol kinaza), MEK-1 si p38 kinaza. Oxidul nitric astfel format determina distructia cartilajului prin activarea metaloproteinazelor si inducerea apoptozei.

Dumond et al demonstreaza ca leptina este prezenta si in lichidul sinovial in concentratie mult mai mare decat in plasma, unde ajunge prin difuzie pasiva. Cresterea concentratiei leptinei in lichidul sinovial, in stransa legatura cu indicele de masa corporala, determina cresterea sintezei endogene de leptina ce potenteaza efectul asupra condrocitelor.

Studiul prezentat demonstreaza ca leptina actioneaza ca o citokina proinflamatorie, constituind elementul de legatura intre obezitate si statusul inflamator din alterarile homeostaziei cartilajului intalnite in artroze.

 

Elucidarea mecanismelor de implicare a leptinei in patogenia osteoartritelor la pacientii obezi si descoperirea mecanismelor de semnalizare a creat premisele identificarii unor noi strategii terapeutice la acesti pacienti: terapia anti leptina, modularea expresiei SOCS 3 ( suppressor cytokine signalling) si activarea domeniului SH2 al tirozin fosfatazei Shp-2.

Este binecunoscut faptul ca pacientii obezi prezinta nivele crescute de leptina in stransa corelatie cu masa de tesut adipos. In mod paradoxal, totusi, hiperleptinemia nu are efect inhibitor asupra apetitului, ceea ce evidentiaza la acesti pacienti o rezistenta a organismului la leptina.

Considerat unul dintre principalii determinanti ai rezistentei la leptina, scaderea permeabilitatii barierei hemato encefalice se asociaza cu deficitul la nivelul izoformelor receptorilor leptinici si cu obezitatea.

Cea mai noua teorie explica rezistenta organismului la leptina prin modificari in caile de semnalizare. Conform acesteia, rezistenta la leptina este data de exprimarea excesiva a unor gene, cum ar fi  SOCS 3, cu efect limitativ al actiunii leptinei atat in vivo, cat si in vitro. De aceea, modularea activitatii SOCS 3 constituie un element tinta in special in  terapia gonartrozelor si coxartrozelor la subiectii obezi.

Terapia anti leptina se bazeaza pe blocarea receptorilor pentru leptina cu ajutorul anticorpilor monoclonali sau a unor forme mutante de leptina capabile sa se lege de receptor fara a-l activa.

Cresterea activitatii Shp-2, baza unei noi strategii terapeutice, porneste de la rolul crucial al domeniului SH2 al tirozin fosfatazei Shp-2 in caile de semnalizare ale leptinei precum si in controlul hipotalamic al metabolismului energetic. Shp-2 supreseaza calea de semnalizarea Lep Rb-STAT 3 implicata in activarea extracelulara a kinazei de catre leptina.

Toate aceste considerente evidentiaza rolul determinant al leptinei in patogenia afectiunilor inflamatorii si autoimune legate de obezitate. Deficienta sistemelor de semnalizare ce afecteaza raspunsul imun umoral si celular sugereaza posibilitatea folosirii blocarii activitatii leptinei pe celulele tinta ca element de baza pentru noi strategii terapeutice in artroze la obezi.

 

 

 Referinte bibliografice

 

Dumond H et al- Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis- Arthritis Rheum 2003;48:3118-29.

Loeser FR- Systemic and Local  Regulation of Articular Cartilage Metabolism: Where Does Leptin Fit in the Puzzle?- Arthritis Rheum 2003; 48:3009-3012.

Otero M et al- Towards a pro-inflammatory and immunomodulatory emerging role of leptin- Rheumatology, 2006; 45: 944-950.

 

Noutati


























Actualitati Medicale




















 

Introdu adresa ta de email pentru a te alatura noua.

 
Proiect realizat de AB T&Co              © Toate drepturile rezervate Electroforeza.ro 2009